Nell'immediato dopoguerra entra giovanissimo nella casa editrice diretta dalla madre, in qualità (perché è davvero una qualità, che nei più talentuosi finirà per rivelarsi preziosa) di ragazzo tuttofare: fattorino, magazziniere, curatore della posta dei lettori. Nel 1954 esordisce come autore di testi per un libretto dedicato all'indiano Ciuffetto Rosso, i cui disegni sono opera di Roy D'Ami. Lo pseudonimo utilizzato sarà femminile, e precisamente quello di Annalisa Macchi. Nel 1957, tre anni dopo, prende in mano la casa editrice Araldo, fino allora diretta dalla madre Tea, e l'anno successivo esordisce: questa volta con lo pseudonimo maschile di Guido Nolitta, con la serie "Un ragazzo nel Far West", che in seguito affiderà alle mani ben collaudate del padre Gianluigi. Tre anni ancora e, nel 1961, ecco la creazione del suo personaggio più famoso: Zagor, che interromperà nel 1980. Nel 1975 nasce forse il personaggio da lui più amato: Mister No, ex soldato statunitense che vive nella Manaus degli anni '50. Ne curerà le sceneggiature - seppure aiutato da altri colleghi - fino al 1995, riprendendone la scrittura per l'ultima, lunga avventura che apparirà dal settembre 2005 alla fine del 2006. Per tornare a Tex, era fatale che il padre Gianluigi a un certo punto diminuisse la produzione di storie del ranger del Texas e altrettanto fatale che il primo dei futuri autori ad affiancarlo fosse il figlio Sergio, che infatti esordisce (pur senza firmarlo) sul numero 183 della serie con l'episodio "Caccia all'uomo". Nel 1977, per i disegni - splendidi - di Aurelio Galep Galleppini scrive "L'uomo del Texas", una storia violenta in una collana a parte senza Tex fra i suoi protagonisti. 

Lo stile di Sergio Bonelli si differenziava da quello del padre Gianluigi perché in lui c'era più spazio per la comicità, incarnata solitamente nella spalla che affianca il protagonista (Dusty in "Un ragazzo nel Far West", e Cico in Zagor). Inoltre la figura di Tex viene da lui resa più complessa, più sfaccettata, e di conseguenza più umana, come appare ad esempio nell'episodio "El Muerto". Il merito invece della sua attività editoriale è stato quello di non soffocare la personalità dei vari autori che si avvicendavano nella stesura dei testi e dei disegni ma anzi di incoraggiarla. Inoltre è stato uno dei primi editori a renderli noti al pubblico dei lettori, pubblicandone i nomi all'inizio della storia. Sotto la sua direzione allungò gli episodi ingrandendo anche il formato della pubblicazione, che apparve così come ancora oggi è fin dall' inizio degli anni '60. Altro merito è stato quello di puntare su personaggi anticonvenzionali quali Dylan Dog di Tiziano Sclavi, e Ken Parker di Giancarlo Berardi, autore fra l'altro di una splendida storia di Tex: Oklahoma!, apparsa nel dicembre 1991 in un albo fuori serie (nel mese di febbraio era apparsa invece l'ultima storia: "Il medaglione spagnolo", scritta dal creatore di Tex Gianluigi Bonelli). 

Sergio Bonelli è stato un artista di grande valore, un editore dal grande talento e una persona buona e gentile, meno "aspra" di quanto il padre fosse stato e non certo inferiore a lui in quanto a bravura e prolificità (mi disse fra l'altro di avere scritto più di lui). Il comune di Milano gli consegnò, nel 2008, l'Ambrogino d'oro, mentre l'anno prima l'Università la Sapienza di Roma lo insignì della Laurea Honoris Causa in Scienze della Comunicazione. Morì il 26 settembre del 2011, all'età di 78 anni, età in cui molti scrittori - chi lo sa perché - se ne vanno a cavallo (nel suo caso è obbligo dirlo) tra i 78 e i 79 anni: ad esempio Ed McBain e Frédéric Dard-Sanantonio, il quale ultimo soleva affermare che spesso i discendenti dei grandi sono davvero discendenti. Be', nel caso di Sergio Bonelli figlio di Gianluigi questo non si può certo dire, perché la sua grandezza che si è rivelata già a partire dagli anni '50 per poi venire riconfermata fino alla fine, farà brillare il suo nome nel fertile campo della fertile immaginazione, che tanti gustosi frutti ci ha dato.